体内の化学工場と言われる肝臓。エネルギー代謝や解毒などさまざまな機能を持つ体内最大の臓器で、皆さんが多くの機会にコミュニケーションツールとして嗜まれる「アルコール」を代謝する臓器であることも多くの方がご存知の通りです。しかしながら、飲み方を間違えてしまうと肝臓の糖・脂質代謝の流れが変わり、中性脂肪が肝臓に蓄積されてしまいます。この状態をアルコール性脂肪肝と言いますが、この発症・進展過程を分子レベルで解明する研究をはじめとして、生体における低酸素応答の中心的転写制御因子である低酸素誘導因子（Hypoxia Inducible Factor；HIF）に着目して研究を進めているのが、生命医科学科の合田亘人教授です。

HIFの役割を解き明かす

アルコールを大量にかつ慢性的に摂取することで、肝臓への血流（酸素供給）は増えますが、肝臓の酸素利用が制限された低酸素状態になることが知られています。低酸素状態ではHIFの発現が亢進しますので、アルコール性脂肪肝の発症・進展に対してもHIFが何らかの影響を与えているだろうと考え、その解明に取組んできました。結論として、HIFが肝臓の低酸素状態に応答・活性化することでアルコール性脂肪肝を増悪させるのではなく、むしろ脂肪肝の発症・進展を抑制する防波堤の役目を持っていることが分かってきました。一方、巷でよく耳にするメタボリックシンドロームでも肝臓に脂肪が蓄積し、そこに慢性炎症が重なり非アルコール性脂肪性肝炎が発症することが報告されています。この病態の増悪にもHIFが係わっていることが最近の研究成果から少しずつ明らかになってきています。詳細な解析途中ですので、HIFがどのような分子メカニズムを介して2つの病態に対して防御的に働いているのかはこれからの課題ですが、この研究が新しい診断法や治療の礎になると期待をしております。

上図）アルコールの慢性大量摂取により脂肪肝が発症する。赤く染まった部位に脂肪が沈着していることを示す。

右図）HIF機能の概念図：酸素需給機構において、HIFが遺伝子発現を調節することにより低酸素ストレスに適応している。このバランスに変調をきたす、あるいは破綻すると、ヒト疾患を発症すると考えられる。